Hội nghị được sáng lập năm 1970 bởi Shel Dorf, Richard Alf, Ken Krueger, Mike Towry, Barry Alfonso, Bob Sourk và Greg Bear.[2][3] Người hâm mộ truyện tranh sinh tại Detroit, Michigan Shel Dorf từng tổ chức Detroit Triple-Fan Fairs, một trong những hội chợ đầu tiên của cộng đồng yêu mến truyện tranh vào giữa những năm 1960. Khi dời đến San Diego, California vào năm 1970,[9] ông tổ chức một hội nghị diễn ra vào ngày 21 tháng 3 năm 1970. Dorf tiếp tục tham gia hội nghị như một nhà quản lý trong nhiều năm.[10] Alf đồng quản lý buổi hội nghị đầu tiên cùng Krueger và trở thành chủ tịch vào năm 1971.[3]

Hội nghị truyện tranh San Diego dài 3 ngày đầu tiên của Dorf, mang tên "Golden State Comic-Con",[9] thu hút 300 người tham dự[11] tại U.S. Grant Hotel[9] từ ngày 1–3 tháng 8 năm 1970.[12] Những địa điểm khác trong những năm đầu tổ chức bao gồm El Cortez Hotel, University of California, San Diego và Golden Hall, trước khi chuyển về San Diego Convention Center vào năm 1991.[13][14]

Hội nghị được tổ chức bởi 13 thành viên chủ trì, 16 đến 20 nhân viên bán thời gian và toàn thời gian, 80 tình nguyện viên hỗ trợ thông qua các ủy ban. Comic Con International là một tổ chức không lợi nhuận, dẫn đến sự kiện quyên góp cũng như Alternative Press Expo (APE) và WonderCon.[13] Logo của hội nghị do Richard Bruning và Josh Beatman thiết kế năm 1995. Vào tháng 9 năm 2010, hội nghị thông báo sẽ dừng chân tại San Diego suốt năm 2015.[15][16] Vào năm 2015, hội nghị hợp tác cùng Lionsgate, một kênh video được tạo để chủ trì nội dung liên quan đến Comic-Con.[17]

Theo San Diego Convention and Visitor's Bureau, hội nghị này có tác động kinh tế khu vực hàng năm khoảng 162.8 triệu đô-la Mỹ,[18] với khoảng 180 triệu đô-la Mỹ ảnh hưởng kinh tế vào năm 011.[19]